Tarlatamab in der Erstlinienerhaltungstherapie
Tarlatamab plus durvalumab (durva) vs durva as 1L maintenance (1LM) therapy following durva, platinum, and etoposide (1L durva + EP) in extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): Primary analysis of the phase 3 DeLLphi-305 trial – Sands et al. LBA3
In der multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie DeLLphi-305 wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tarlatamab in Kombination mit Durvalumab gegenüber Durvalumab allein als Erstlinienerhaltungstherapie bei Patient:innen mit kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium (ES-SCLC) untersucht.
Insgesamt wurden 563 Patient:innen eingeschlossen, die nach einer Erstlinieninduktionstherapie mit Platin, Etoposid und Durvalumab keinen Krankheitsprogress aufwiesen (ECOG PS 0-1; asymptomatische Hirnmetastasen waren erlaubt). Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 zu Tarlatamab (10 mg alle zwei Wochen) plus Durvalumab (1.500 mg alle vier Wochen; n = 282) oder Durvalumab allein (1.500 mg alle vier Wochen; n = 281).
Ergebnisse
Wirksamkeit
Die Kombination aus Tarlatamab und Durvalumab führte gegenüber Durvalumab allein zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (primärer Endpunkt):
Abbildung 1 Gesamtüberleben (Median) ab Randomisierung in die Erhaltungstherapie: 21,1 Monate unter Tarlatamab plus Durvalumab vs. 12,7 Monate unter Durvalumab allein (HR 0,42; 95%-KI 0,32–0,54; p < 0,001).
Auch das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) verlängerte sich im Kombinationsarm signifikant: 7,4 Monate unter Tarlatamab plus Durvalumab vs. 1,9 Monate unter Durvalumab allein (HR 0,34; 95%-KI 0,28–0,42; p < 0,001).
Damit wurde das relative Sterberisiko unter der Kombinationstherapie um 58 % und das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 66 % reduziert.
Der Überlebensvorteil zeigte sich konsistent über die präspezifizierten Subgruppen hinweg, einschließlich Patient:innen mit Hirn- oder Lebermetastasen.
Auch hinsichtlich der objektiven Ansprechrate zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Tarlatamab plus Durvalumab:
- ORR: 26,4 % vs. 4,1 % (p < 0,001).
- Mediane DOR: 12,7 Monate vs. 5,6 Monate.
Zum Zeitpunkt der Analyse erhielten noch 43,6% der Patient:innen im Kombinationsarm die Therapie (Kontrollarm: 11,4%).
Verträglichkeit
Das Verträglichkeitsprofil von Tarlatamab plus Durvalumab war insgesamt handhabbar und entsprach den bekannten Verträglichkeitsprofilen der Einzelsubstanzen.
Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) vom Grad ≥ 3 traten bei 20,9 % der Patient:innen unter Tarlatamab plus Durvalumab und bei 10,8 % unter Durvalumab allein auf. Dabei ist zu beachten, dass die mediane Therapiedauer bei 46,9 Wochen (Kombinationsarm) vs. 8,1 Wochen (Kontrollarm) lag. Ein Abbruch von Tarlatamab aufgrund TRAEs erfolgte bei 3,2 % der Patient:innen. Unter der Kombinationstherapie wurden keine therapiebedingten Todesfälle berichtet.
Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) trat unter Tarlatamab plus Durvalumab bei 49,6 % der Patient:innen auf, überwiegend in niedrigen Schweregraden. CRS-Ereignisse vom Grad 3 wurden bei 0,4 % beobachtet; Ereignisse vom Grad ≥ 4 traten nicht auf.
ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) wurde bei 1,1 % der Patient:innen unter der Kombinationstherapie berichtet. ICANS-Ereignisse vom Grad ≥ 3 wurden nicht beobachtet.
Im Kombinationsarm wurde von keinen TRAEs mit tödlichem Verlauf berichtet (Kontrollarm: 0,7%).
Fazit
Die primäre Analyse der Phase-III-Studie DeLLphi-305 zeigt, dass Tarlatamab in Kombination mit Durvalumab als Erstlinienerhaltungstherapie bei Patient:innen mit ES-SCLC nach initialer Chemoimmuntherapie zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserung des Gesamtüberlebens, des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate gegenüber Durvalumab allein führt. Gleichzeitig wies die Kombination ein handhabbares Verträglichkeitsprofil mit niedrigen therapiebedingten Abbruchraten auf.
Die Ergebnisse der DeLLphi-305-Studie unterstützen Tarlatamab plus Durvalumab als potenziellen neuen Therapiestandard in der Erstlinienerhaltungstherapie des ES-SCLC.
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Sustained Survival With Extended Follow-Up of Tarlatamab Plus Anti-PD-L1 as First-Line Maintenance (1LM) After Chemoimmunotherapy for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC): DeLLphi-303 Phase 1b Study – Wermke et al. #3821P
Ergänzend zur Präsentation der randomisierten Phase-III-Studie DeLLphi-305, wurde ein Long Term Follow-Up (LTFU) der
Phase-Ib-Studie Studie DeLLphi-303 publiziert, welche Tarlatamab als Erstlinienerhaltungstherapie in Kombination mit Atezolizumab bzw. Durvalumab des ES-SCLC untersuchte. Die DeLLphi-303 ist eine nicht-randomisierte Studie, die nicht auf einen Vergleich der beiden Behandlungsarme ausgelegt war.
Insgesamt erhielten 88 Patient:innen nach initialer Chemoimmuntherapie ohne Krankheitsprogress Tarlatamab (10 mg, Q2W), davon in Kombination mit Atezolizumab (n = 48, 1680 mg, Q4W) oder Durvalumab (n = 40, 1500 mg, Q4W).
Ergebnisse
Wirksamkeit
Die vorliegende Analyse präsentiert aktualisierte Langzeitdaten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,8 Monaten. Die aktualisierten Ergebnisse zeigen ein anhaltendes Gesamtüberleben in Kombination mit einem PD-L1-Inhibitor:
Abbildung 2 Gesamtüberleben: in der kombinierten Analyse von Tarlatamab + Durvalumab oder Atezolizumab in der Erstlinienerhaltungstherapie konnte ein medianes OS von 37,9 Monaten gezeigt werden.
In der Gesamtpopulation betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 5,6 Monate (95%-KI 3,5–9,3). Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei 24 %, während eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 59,1 % erreicht wurde. Die mediane Dauer der Krankheitskontrolle betrug 14,6 Monate (95%-KI 8,5–16,8).
Verträglichkeit
Die Kombination aus Tarlatamab und einem PD-L1-Inhibitor zeigte auch bei längerer Behandlung ein handhabbares Verträglichkeitsprofil ohne neue Verträglichkeitssignale.
Bei den 36 Patient:innen mit einer Behandlungsdauer von mindestens zwölf Monaten traten bei 8,3 % Tarlatamab-assoziierte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 mit Beginn nach zwölf Monaten auf. Ein Therapieabbruch wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Enzephalopathie vom Grad 3 berichtet. In dieser Gruppe traten weder Ereignisse vom Grad 4 noch therapiebedingte Todesfälle auf.
Fazit
Die Langzeitergebnisse der Phase-Ib-Studie DeLLphi-303 weisen auf ein anhaltendes Gesamtüberleben und eine dauerhafte Kontrolle der Erkrankung unter Tarlatamab in Kombination mit einem PD-L1-Inhibitor (Atezolizumab oder Durvalumab) als Erstlinienerhaltungstherapie bei Patient:innen mit ES-SCLC.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,8 Monaten betrug das mediane OS 37,9 Monate. Gleichzeitig zeigte sich ein handhabbares Langzeitverträglichkeitsprofil ohne neue Verträglichkeitssignale.
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Langzeitdaten von Tarlatamab in der Zweitlinie (DeLLphi-304)
Tarlatamab in Previously Treated SCLC: Extended Follow-up of Overall Survival From the Phase 3 DeLLphi-304 Trial – Rudin et al.38080
Beim ESMO 2026 wurden aktualisierte Langzeitdaten der randomisierten Phase-III-Zulassungsstudie DeLLphi-304 präsentiert. Während die
primäre Analyse
bereits einen signifikanten Überlebensvorteil von Tarlatamab gegenüber Chemotherapie bei Patient:innen mit SCLC nach platinbasierter Erstlinientherapie gezeigt hatte, liegt der Fokus der aktuellen Auswertung auf der Dauerhaftigkeit des klinischen Nutzens und der langfristigen Verträglichkeit.
Die vorliegende Analyse umfasst eine verlängerte mediane Nachbeobachtungszeit von rund 23 Monaten.
Ergebnisse
Wirksamkeit
Die aktualisierten Ergebnisse bestätigen den anhaltenden Überlebensvorteil von Tarlatamab gegenüber Chemotherapie: das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 13,6 Monate unter Tarlatamab gegenüber 8,4 Monaten unter Chemotherapie (HR 0,62; 95%-KI 0,51–0,76). Die 2-Jahres-Überlebensrate lag bei 30 % unter Tarlatamab gegenüber 15 % unter Chemotherapie.
Abbildung 3 Anhaltender Überlebensvorteil von Tarlatamab vs. Chemotherapie (Topotecan, Lurbinectedin, Amrubicin) bei einem Follow-Up von rund 23 Monaten.
Auch hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) zeigte sich ein anhaltender Vorteil mit einem medianen PFS von 4,2 gegenüber 3,2 Monaten (HR 0,69; 95%-KI 0,57–0,84), wobei bei 18 Monaten 16% der Tarlatamab Patienten noch kein Ereignis zeigten (Kontrollarm: 4%).
Die mediane Ansprechdauer (DOR) lag bei 7,1 gegenüber 5,5 Monaten. Eine anhaltende Krankheitskontrolle über mindestens 52 Wochen wurde bei 24 % (Tarlatamab) gegenüber 4% (Chemotherapie) der Patient:innen beobachtet.
Verträglichkeit
Auch bei verlängerter Nachbeobachtungszeit zeigte Tarlatamab gegenüber Chemotherapie ein günstigeres Verträglichkeitsprofil, ohne dass neue Verträglichkeitssignale identifiziert wurden.
Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) vom Grad ≥ 3 traten unter Tarlatamab deutlich seltener auf als unter Chemotherapie (27,8 % vs. 62,7 %). Auch Dosisunterbrechungen aufgrund von TRAEs waren unter Tarlatamab seltener (19,4 % vs. 55,3 %). Therapieabbrüche aufgrund von TRAEs wurden bei 3,2 % gegenüber 6,6 % der Patient:innen berichtet. Therapiebedingte Todesfälle traten bei 0,4 % unter Tarlatamab und bei 1,6 % unter Chemotherapie auf.
Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) sowie ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) traten überwiegend während der ersten beiden Tarlatamab-Gaben auf und waren größtenteils vom Grad 1 oder 2. CRS-Ereignisse vom Grad 4 oder 5 wurden nicht beobachtet. Ein tödliches ICANS-Ereignis wurde unter Tarlatamab berichtet.
Auch die zeitliche Analyse der TRAEs zeigte ein günstiges Langzeitverträglichkeitsprofil von Tarlatamab. Die meisten unerwünschten Ereignisse traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf und nahmen im weiteren Therapieverlauf deutlich ab. Im Gegensatz dazu blieben unter Chemotherapie insbesondere hämatologische unerwünschte Ereignisse wie Anämie, Neutropenie und Leukopenie auch bei längerer Behandlungsdauer bestehen oder nahmen zu.
Fazit
Die Langzeitdaten der Phase-III-Studie DeLLphi-304 bestätigen den anhaltenden klinischen Nutzen von Tarlatamab gegenüber Chemotherapie bei Patient:innen mit SCLC nach platinbasierter Erstlinientherapie.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von rund 23 Monaten zeigte sich eine Reduktion des Sterberisikos um 38 % sowie eine Verdoppelung der 2-Jahres-Überlebensrate gegenüber Chemotherapie. Gleichzeitig bestätigte sich das günstige Langzeitverträglichkeitsprofil ohne neue Verträglichkeitssignale.
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